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En la historia de la medicina, rara vez se ha desarrollado una vacuna en menos de cinco años. Una de las vacunas más rápidas que se desarrolló fue la vacuna contra las paperas actual, que fue aislada de los lavados de garganta de una niña llamada Jeryl Lynn en 1963. Durante los siguientes meses, el virus fue sistemáticamente “debilitado” en el laboratorio por su padre, un científico biomédico. llamado Maurice Hilleman. Tal virus debilitado o atenuado estimula una respuesta inmune pero no causa la enfermedad; La respuesta inmune protege contra futuras infecciones con el virus real. Los ensayos en humanos se llevaron a cabo durante los siguientes dos años, y la vacuna fue autorizada por Merck en diciembre de 1967.

Los medicamentos antivirales, también, generalmente han tardado décadas en desarrollarse; combinaciones efectivas de ellos toman aún más tiempo. Los primeros casos de SIDA se describieron a principios de los años ochenta; Se tardó más de una década en desarrollar y validar los cócteles triples de drogas altamente efectivos que ahora son la base de la terapia. Todavía continuamos desarrollando nuevas clases de medicamentos contra el VIH y, en particular, no existe una vacuna para esa enfermedad. Y, sin embargo, el objetivo frecuentemente mencionado para crear una vacuna contra el SARS-CoV-2, el virus que causa Covid-19, es de 12 meses, 18 en el exterior.

Lograr eso es posiblemente la empresa científica más importante en generaciones. The Times reunió (virtualmente, por supuesto) una mesa redonda para ayudarnos a comprender la enloquecedora complejidad del desafío y la extraordinaria colaboración que ya ha inspirado. El grupo incluía un virólogo; un científico de vacunas; un inmunólogo y oncólogo; un científico e inventor biotecnológico; y un ex jefe de la Administración de Drogas y Alimentos.

Siddhartha Mukherjee es profesor asociado de medicina en la Universidad de Columbia y médico e investigador del cáncer. Es autor de “El emperador de todas las enfermedades: una biografía del cáncer”, que fue el ganador del Premio Pulitzer 2011 en no ficción general, y “El gen: una historia íntima”. Recientemente fue nombrado miembro de la comisión de cinta azul del gobernador Andrew Cuomo para reimaginar Nueva York.

Dan Barouch es director del Centro de Investigación de Virología y Vacunas en el Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston y profesor de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard.

Margaret (Peggy) Hamburgo es el secretario de asuntos exteriores de la Academia Nacional de Medicina. Fue comisionada de la Administración de Drogas y Alimentos de 2009 a 2015.

Susan R. Weiss es profesora y vicepresidenta del Departamento de Microbiología de la Universidad de Pensilvania y codirectora del Centro Penn de Investigación sobre Coronavirus y Otros Patógenos Emergentes.

George Yancopoulos es cofundador, presidente y director científico de Regeneron.


Ilustración fotográfica por Mike McQuade

George Yancopoulos: La mayoría de las personas no se dan cuenta de que inventar y desarrollar con éxito un nuevo medicamento o vacuna es una de las cosas más difíciles que los seres humanos intentan hacer. Esto se refleja en los números. Aunque hay miles de instituciones médicas importantes y miles de compañías biotecnológicas y biofarmacéuticas que en conjunto involucran a millones de investigadores y cientos de miles de millones de dólares invertidos por año, y todos están trabajando en nuevas vacunas y medicamentos, la gran mayoría de los esfuerzos fracasan, con el FDA solo aprueba de 20 a 50 medicamentos nuevos al año. Y cada una de las raras historias de éxito generalmente ocurre durante muchos años, a menudo una o dos décadas.

Peggy Hamburg: Entonces, con Covid-19, avanzamos a una velocidad récord, en términos de la historia del desarrollo de vacunas.

Siddhartha Mukherjee: ¿Puede anotar un número de lo rápido que podemos desarrollar una vacuna efectiva? ¿El plazo de 12 a 18 meses que hemos estado escuchando es realista?

Dan Barouch: La esperanza es que sea dentro de un año, pero eso no está garantizado de ninguna manera. Esa proyección será refinada a medida que pase el tiempo, y un año supone que todo transcurre sin problemas a partir de este momento. Eso nunca se ha hecho antes. Y la seguridad no puede verse comprometida.

Hamburgo: Siendo realistas, los 12 a 18 meses que la mayoría de las personas han estado diciendo serían un marcador bastante bueno pero aún optimista.

Susan R. Weiss: Estoy de acuerdo.

Mukherjee: Para pensar si hay alguna forma de hacer que este proceso sea más rápido, comencemos hablando de cómo suele ocurrir la búsqueda de una vacuna. Dan, ¿cuál es el principio general de qué es una vacuna y cómo funciona?

Barouch: El objetivo de una vacuna es aumentar la respuesta inmune contra un virus o una bacteria. Más tarde, cuando una persona vacunada se expone al virus o bacteria real, el sistema inmune bloqueará o controlará rápidamente el patógeno para que la persona no se enferme. Las células inmunes que producen anticuerpos se llaman células B. Una vez que han sido activados por una vacuna para aumentar la respuesta inmune, algunas de estas células B pueden durar años y siempre están listas para producir anticuerpos contra el patógeno cuando se encuentran, protegiendo así contra la enfermedad durante un período prolongado de hora.

Hamburgo: En condiciones normales, el desarrollo de medicamentos y vacunas comienza con un trabajo “preclínico”, ciencia básica, para identificar la naturaleza de la enfermedad en cuestión.

Weiss: En laboratorios de virología como el mío, tratamos de identificar las proteínas virales a las que podría apuntar una vacuna, generalmente la proteína que reconoce y se une al receptor de la célula huésped. Todos los coronavirus tienen la llamada proteína espiga, que es lo que le da al virus su morfología de corona, la “forma de corona”, como se puede visualizar en un microscopio electrónico. Para invadir una célula, la proteína espiga se adhiere a un receptor, generalmente otra proteína, en la membrana externa de la célula. Esto finalmente da como resultado que el material genético del virus, en este caso, un complejo de proteínas de ARN, se internalice en la célula. Y una vez que eso sucede, la replicación puede comenzar y una persona puede enfermarse. Si puede identificar la proteína viral que interactúa con el receptor celular, puede intentar crear una vacuna. Esta proteína de pico representa un candidato particularmente atractivo para una vacuna, porque es una proteína que se adhiere de manera más prominente fuera de la superficie del virus, por lo que es la parte del virus que es más visible para el sistema inmune.

Mukherjee: ¿Cuáles son los diferentes enfoques que puede tomar para encontrar vacunas?

Barouch: Un enfoque de vacuna probado y verdadero es una vacuna de virus completamente inactivada; es entonces cuando creces el virus real en el laboratorio, por ejemplo en células o en huevos, y luego lo “inactiva” con productos químicos u otro método para hacerlo incapaz de infectar células pero aún capaz de provocar una respuesta inmune. Una compañía en China, Sinovac Biotech, actualmente tiene una vacuna inactivada contra el SARS-CoV-2 en ensayos clínicos. Las ventajas son que hay una larga historia clínica de múltiples vacunas que han tenido éxito en ese sentido, como la vacuna antipoliomielítica inactivada y la vacuna antigripal inactivada. Las desventajas son que siempre hay algunas consideraciones de seguridad para demostrar que el virus se ha desactivado por completo. Si el virus no está completamente inactivado, el peligro es que en realidad podría causar la enfermedad.

Debido a esos problemas, muchos grupos están trabajando en enfoques que se llaman vacunas basadas en genes. Las vacunas basadas en genes, como las vacunas de ADN y las vacunas de ARN, no consisten en la partícula viral completa. Por el contrario, estas vacunas usan solo una pequeña fracción, a veces incluso un solo gen, del virus.

Eso todavía deja la cuestión de cómo llevar ese gen a las células humanas. Una vacuna basada en vectores utiliza un vehículo de entrega, un ejemplo sería un adenovirus recombinante, un portador de “virus inofensivo”, como un virus del resfriado común, para administrar la proteína a las células de una persona. Por ejemplo, puede tomar el ADN de la proteína espiga del SARS-CoV-2 y “coserlo” en el ADN del virus del resfriado inofensivo utilizando técnicas de ingeniería genética. El virus administra el ADN de la proteína espiga en las células, pero no puede replicarse en las células, por lo que es un sistema de entrega seguro. Todavía otros enfoques usan proteínas purificadas, como la propia proteína espiga, como vacunas.

Yancopoulos: Este enfoque basado en genes se utilizó en el caso del ébola. Los científicos descubrieron que la proteína que el virus usó para invadir las células humanas es una proteína llamada GP. Pudieron hacer una vacuna muy exitosa. De hecho, cosieron la proteína GP, usando técnicas de ingeniería genética, en un virus benigno. Cuando este virus infectó las células, produjo la proteína GP, y el cuerpo reconoció esa proteína como “extraña” e hizo anticuerpos contra ella.

Mukherjee: También existe la idea de deshacerse del virus “inofensivo” por completo y simplemente usar un fragmento de un gen viral, por sí mismo, como un inóculo. Tan pronto como la secuencia del genoma del SARS-CoV-2 estuvo disponible en enero, fue posible diseñar un fragmento de gen viral. Por razones que todavía no entendemos completamente, las propias células del cuerpo absorben ese gen viral, incluso sin un portador, y producen proteína viral a partir de él. Por qué y cómo las células absorben este llamado ADN o ARN desnudo todavía se está resolviendo, pero la proteína viral se reconoce como “extraña” porque nunca ha sido vista por el cuerpo, y el huésped genera anticuerpos contra ella. Y debido a que no es portado por ningún virus, este tipo de vacuna puede ser más fácil de fabricar inicialmente, aunque la ampliación de la fabricación puede ser difícil. Este es el enfoque que está tomando Moderna para tratar de fabricar una vacuna. En el caso de Moderna, implica el uso de ARN como inóculo.

Pero, ¿cuál es el historial hasta ahora de una vacuna humana real para una enfermedad humana real usando estas técnicas genéticas?

Barouch: Actualmente no hay vacunas de ADN aprobadas o vacunas de ARN. Algunos de ellos han sido probados en pequeños ensayos clínicos de fase temprana, por su seguridad y capacidad para inducir una respuesta inmune. Sin embargo, no han sido probados previamente en ensayos de eficacia a gran escala o producidos en masa o aprobados para uso clínico.

Mukherjee: Sí, así que debemos tener mucho cuidado con estas vacunas. Los datos discutidos por Moderna en mayo sugerirían que su vacuna puede provocar anticuerpos en humanos. Lo hizo en ocho pacientes. Pero si eso es protector contra el SARS-CoV-2, y cuánto dura la protección, es una pregunta abierta. Más aún, debido a que las personas de edad avanzada necesitan una protección particular, y debemos comprender cuánto de esta vacuna, o de otras similares, está provocando inmunidad a largo plazo en los ancianos, donde el sistema inmunitario podría estar algo atenuado en su respuesta.

Una vez que tiene una vacuna que desea probar, comienza los estudios en animales. ¿En qué animales se están probando las vacunas y los medicamentos contra el coronavirus? ¿Y cómo saben los científicos cuáles usar?

Weiss: Un modelo animal ideal es aquel que reproduce la enfermedad humana lo más cerca posible, en el que, por ejemplo, se observan signos clínicos que se asemejan a síntomas en humanos, la replicación del virus se observa en órganos similares, la respuesta inmune refleja la de los humanos y así sucesivamente. Además, a menudo se usa un modelo animal para demostrar si un virus puede transmitirse de un animal infectado a un animal no infectado. Los científicos usan modelos animales para comprender cómo el virus causa la enfermedad. También son útiles para determinar si una vacuna tendrá éxito para prevenir la infección o si un medicamento podrá reducir o eliminar la enfermedad. Con Covid-19, actualmente hay un modelo de hámster que parece funcionar bastante bien para imitar la enfermedad y también algunas investigaciones prometedoras con ratones, hurones y primates no humanos. Ninguno de estos modelos es perfecto, pero cada uno de ellos nos dice algo sobre la respuesta inmune y puede ser útil para evaluar la eficacia de la vacuna, así como para las terapias antivirales.

Mukherjee: Dan, has estado trabajando con el modelo de mono y una vacuna genéticamente modificada. ¿Puedes contarnos más al respecto?

Barouch: Estamos colaborando con Johnson & Johnson en el desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2. Esta vacuna involucra un vector de adenovirus recombinante, un virus del resfriado común que se ha modificado para que sea inofensivo, para transportar la proteína espiga a las células. Esa es una manera eficiente de inducir respuestas inmunes potentes a un patógeno y también provoca respuestas inmunes duraderas.

Hay dos preguntas científicas clave relacionadas con el desarrollo de vacunas que son cruciales. Primero, ¿hay evidencia de que la inmunidad natural inducida por la infección protege contra un encuentro posterior con el virus? Y luego, por supuesto, está la cuestión de qué vacunas probar y qué tan efectivas serán estas. Acabamos de publicar algunas respuestas preliminares a estas preguntas en el modelo animal en monos.

En el primer experimento, infectamos a nueve monos con SARS-CoV-2 en la nariz y en los pulmones. Todos los animales desarrollaron una neumonía viral, que era similar a la enfermedad humana, excepto que la enfermedad del mono fue leve y todos los animales se recuperaron. Treinta y cinco días después, volvimos a exponer a los animales por segunda vez al virus y descubrimos que todos los animales estaban protegidos. No había virus o niveles muy bajos del virus en los pulmones. Esta es una pregunta importante porque, históricamente, ha resultado mucho más fácil desarrollar vacunas cuando existe inmunidad protectora natural contra el virus. Para H.I.V., por ejemplo, no existe inmunidad protectora natural, y esa es parte de la razón por la cual H.I.V. Las vacunas han sido muy difíciles de desarrollar.

En el segundo estudio, desarrollamos una serie de prototipos de vacunas. Estas fueron vacunas de “ADN desnudo”, sin vacunas. Estas no son las vacunas que planeamos llevar a la clínica, sino que estas vacunas de ADN prototipo pueden enseñarnos mucho sobre las respuestas inmunes necesarias para proteger contra este virus. Utilizamos seis versiones diferentes del gen de la proteína espiga, algunas codifican la proteína completa, otras con piezas más pequeñas. Veinticinco monos recibieron estas vacunas y 10 recibieron solo solución salina como control. Cada mono recibió dos vacunas. Seis semanas después de la primera vacuna, estuvieron expuestos al virus y descubrimos que los animales vacunados estaban protegidos del SARS-CoV-2. Ocho de los 25 animales no tenían virus detectado después de la exposición, y los animales restantes mostraron niveles bajos del virus. Lo más importante es que el nivel de anticuerpos inducidos por la vacuna se correlacionó con el nivel de protección y, por lo tanto, este biomarcador puede ser útil para monitorear los estudios de vacunas en el futuro. La proteína de pico de longitud completa pareció funcionar mejor.

Las implicaciones de estos dos estudios son que tanto la inmunidad natural como la inmunidad inducida por la vacuna pueden existir en los primates y que la cantidad de anticuerpo puede servir como un marcador útil para la efectividad de la vacuna. Pero, por supuesto, estos son estudios en animales, y tendremos que estudiar estas preguntas en humanos.

Mukherjee: Entonces, ¿qué sucede después en términos de hacer una vacuna real con estos datos?

Barouch: El ADN que codifica la proteína espiga de longitud completa se ha unido al vector del virus del resfriado común como una forma más eficiente de transportar el ADN de la proteína espiga a las células. Esa es la base de la vacuna que estamos desarrollando con J. y J.

Mukherjee: Además de las vacunas J. & J. y Moderna, hay varios otros programas. Uno es el programa de Oxford. ¿Qué sabemos sobre eso?

Barouch: La vacuna Oxford se basa en un virus del resfriado común de chimpancé, y también codifica la proteína espiga. Los primeros datos muestran que en los monos, la vacuna pudo reducir la cantidad de virus en el pulmón pero no en la nariz, luego de la exposición al SARS-CoV-2. Esta vacuna ya ha comenzado las primeras pruebas en humanos, pero todavía estamos esperando datos definitivos. Varias vacunas también se encuentran en ensayos clínicos en China, incluida la vacuna de virus inactivado de Sinovac y otra vacuna basada en un virus humano del resfriado común.


Ilustración fotográfica por Mike McQuade

Mukherjee: Una vez que sepa la vacuna que desea analizar, ¿qué sucede después?

Barouch: El desarrollo de vacunas para un nuevo patógeno tradicionalmente lleva muchos años o incluso décadas. El proceso incluye la fabricación a pequeña escala; Fase 1, Fase 2 y Fase 3 ensayos clínicos; y luego aprobación regulatoria y fabricación a gran escala. Para el SARS-CoV-2, el objetivo es comprimir estos plazos considerablemente sin comprometer la seguridad, lo cual es absolutamente crítico para cualquier vacuna que se administrará a un gran número de personas.

Hamburgo: Y hay muchos obstáculos que surgen en el camino. A veces los desarrolladores tienen una buena idea pero no pueden traducirla en una vacuna viable. O terminas con efectos secundarios inesperados en los primeros estudios en humanos. Peor aún, puede encontrar problemas de seguridad o eficacia más adelante, o puede encontrar que no puede escalar de manera confiable la fabricación o tiene problemas con las autoridades reguladoras.

Mukherjee: Cuéntanos qué sucede con las pruebas en humanos.

Yancopoulos: Los primeros ensayos en humanos se denominan ensayos de Fase 1 y consisten en pequeños “ensayos de seguridad” que exploran dosis crecientes del medicamento, para demostrar que puede ingresar a un nivel efectivo del medicamento sin daño obvio. Esto generalmente toma de unos meses a un año o dos. Si está convencido de que el ensayo de Fase 1 ha establecido que un nivel efectivo del medicamento no causa un daño obvio (aunque en el pequeño número de pacientes en la Fase 1), continúe en la siguiente etapa de ensayos, Fase 2, que Además, establezca la seguridad en un mayor número de pacientes y demuestre que su medicamento tiene algún efecto beneficioso.

Por ejemplo, la Fase 2 podría mostrar que un medicamento reduce el “colesterol malo”. Pero no necesariamente significa que previene los ataques al corazón. Solo cuando realiza estudios de Fase 3 bien controlados y muy grandes puede probar que reducir el “colesterol malo” también puede prevenir ataques cardíacos y salvar vidas. Por ejemplo, para el medicamento Praluent para enfermedades del corazón que desarrolló mi compañía, podríamos demostrar que efectivamente redujo el “colesterol malo” en los ensayos de Fase 2 de un par de cientos de pacientes, pero el ensayo de Fase 3 que se requirió para demostrar que prevenía los ataques cardíacos y la mejora de la supervivencia involucró a unos 20,000 pacientes y unos cinco años.

Mukherjee: En lo que acabas de describir, la Fase 1 sola puede durar hasta dos años. ¿Cómo podríamos acelerar todo el proceso?

Hamburgo: Bueno, no podemos abandonar el rigor de la ciencia. Y ciertamente tampoco podemos abandonar la ética de cómo hacemos los estudios. Pero lo que podemos hacer es, francamente, pedirles a los desarrolladores que asuman más riesgos. El desarrollo de vacunas puede ser costoso y el éxito incierto. En comparación con un medicamento que alguien puede tomar todos los días, el retorno de la inversión frente al riesgo de desarrollo fallido es bastante alto para las vacunas. Debido a que las vacunas a menudo se consideran un bien público, que protege tanto a las personas como a las comunidades, puede haber una presión considerable sobre las compañías para que restrinjan el precio de las vacunas, por lo que una compañía rara vez tiene una vacuna “de gran éxito” de la misma manera que un tratamiento contra el cáncer, un medicamento para la úlcera o el colesterol. -la droga de baja puede ser. Además, hay problemas de responsabilidad porque le está dando una vacuna a una persona sana para protegerla de la enfermedad en lugar de tratar un problema existente. Por lo tanto, la compensación del riesgo y el beneficio del desarrollo a menudo no favorece las vacunas. Para manejar esos riesgos, los ensayos de diferentes vacunas candidatas tienden a realizarse paso a paso.

Barouch: Para Covid-19, los desarrolladores están hablando de realizar tantos pasos en paralelo como sea posible, en lugar de secuencialmente. Por ejemplo, varios fabricantes de vacunas están dispuestos a asumir enormes riesgos financieros: planificar la fabricación a gran escala por adelantado, incluso antes de saber si la vacuna funciona o no.

Puede haber media docena de vacunas que lleguen a la fase 3. ¿Cómo seleccionamos cuáles avanzan? ¿Priorizamos las vacunas que son similares a las que se han probado previamente en humanos y que han demostrado seguridad y potencia? ¿O recurrimos a vacunas que se pueden producir en masa de forma rápida y segura? En última instancia, la priorización es un proceso complicado que involucra muchas decisiones. El F.D.A. tiene que participar, así como los gobiernos y las agencias reguladoras y las partes interesadas de todo el mundo. Hay preguntas sobre seguridad, eficacia, capacidad de fabricación y escalabilidad que deben abordarse.

Hamburgo: Obviamente estamos buscando unos que funcionen en las primeras pruebas. Pero no solo necesitamos una vacuna que funcione; necesitamos uno que se pueda ampliar de manera confiable para fabricar en volúmenes muy grandes. Idealmente, sería uno que no requiera dosis múltiples para ser efectivo, ciertamente no más allá de, digamos, un régimen de dos dosis. E idealmente no requeriría almacenamiento refrigerado, por lo que puede estar más disponible en entornos con pocos recursos. Por lo tanto, hay características de una vacuna además de la seguridad y la eficacia que serán importantes.

Mukherjee: ¿Hay otras formas de acelerar el proceso? Por lo general, en los ensayos de Fase 3, saldrías al campo y darías, por ejemplo, a 15,000 personas la vacuna que estás probando y 15,000 personas un placebo. Y luego espera y ve cuántos de los que recibieron la vacuna contrajeron la enfermedad en comparación con los números que recibieron el placebo. Pero, por supuesto, eso lleva mucho tiempo. Debería esperar meses o años para ver este experimento natural. Una posibilidad éticamente tensa de que algunos expertos hayan flotado es el uso de los llamados ensayos de “desafío”, en los que las personas jóvenes y sanas reciben una vacuna y luego se exponen deliberadamente al virus. Esto solo sucedería una vez que se estableciera la seguridad de la vacuna y hubiera algún indicio de que hay una respuesta inmune. Pero, ¿cuáles son las preocupaciones éticas sobre la aceleración de un proceso de vacuna?

Barouch: Para ciertos patógenos, se ha considerado ético realizar estudios de desafío humano, pero generalmente solo para los patógenos para los que existe un tratamiento altamente efectivo. Por ejemplo, para la malaria existe un modelo de desafío humano muy ampliamente utilizado en el que se pueden evaluar vacunas u otras intervenciones. Los voluntarios humanos pueden ser inoculados con malaria y luego, si desarrollan la enfermedad, pueden ser tratados rápidamente para que no se enfermen realmente.

Mukherjee: ¿Por qué no podemos hacer esto para Covid-19?

Barouch: El dilema de Covid-19 es que actualmente no existe una terapia curativa. Por lo tanto, si un voluntario en un posible estudio de desafío humano se enferma gravemente, puede que no haya una forma de curar a esa persona. De hecho, lejos de eso: las drogas en nuestro arsenal no son perfectas, por lo que no tendríamos ninguna garantía de que pudiéramos “rescatar” a una persona gravemente enferma.

Weiss: No soy un especialista en ética, pero mi intuición es que las pruebas de desafío son demasiado peligrosas. Los jóvenes pueden enfermarse bastante y morir a causa de Covid-19.

Mukherjee: Si pudiéramos desarrollar un medicamento o un anticuerpo que pudiera mitigar la enfermedad, aún tendríamos que pensar en las preocupaciones éticas de un desafío humano. También está la cuestión de quiénes son “voluntarios” para tal desafío. Ha habido toda una historia, extremadamente tensa, en la que las minorías fueron utilizadas como sujetos experimentales sin su comprensión o consentimiento. ¿Cómo nos aseguramos de que los voluntarios entiendan el consentimiento? ¿Cómo nos aseguramos de que no reciban incentivos perversos? Una persona joven podría creer que si se vacunan y desafían, entonces tienen un “pasaporte de inmunidad” contra la enfermedad. Pero qué pasa si, de hecho, se enferman y no tenemos una terapia efectiva. Por lo tanto, la cuestión de un experimento de desafío requiere un pensamiento ético profundo (quién, qué, cuántos) y un pensamiento científico: ¿existe una estrategia para “rescatar” a un paciente si el desafío resultó en una enfermedad real?

Hamburgo: También está la cuestión de cuánto un ensayo de prueba en pacientes jóvenes y sanos nos dirá lo que necesitamos saber. Si hacemos un estudio con estos pacientes de menor riesgo, ¿eso nos dará información adecuada sobre el valor de la vacuna en las poblaciones de edad avanzada, quienes en muchos aspectos son el objetivo más importante para esta vacuna?

Barouch: Absolutamente El problema para los estudios de desafío humano, más allá de las cuestiones éticas, es que un experimento controlado de desafío humano no necesariamente se traduce en mostrar cómo funcionaría realmente una vacuna en el mundo real. Los participantes en cualquiera de estos estudios de desafío probablemente serían individuos jóvenes y sanos con el riesgo más bajo, por lo que los datos generados pueden no ser aplicables a las poblaciones mayores y vulnerables que necesitan ser protegidas con una vacuna. También puede haber diferentes dosis y diferentes variantes virales.

Mukherjee: Peggy, ¿hay algo que deberíamos estar haciendo mientras esperamos todas estas pruebas?

Hamburgo: Bueno, creo que definitivamente debemos estar pensando en los problemas de escala y fabricación, como ya dijimos. Otro tema en el que debemos pensar es trabajar con las comunidades donde se realizarán estos estudios de Fase 3 a gran escala. Algunas se realizarán en los EE. UU., Pero otras se realizarán en otros lugares del mundo: lugares de bajos recursos que pueden no tener el tipo de infraestructura de investigación clínica que tenemos aquí, ya sea que tenga suficientes investigadores capacitados o la salud sofisticada servicios de atención que necesitan, como herramientas de laboratorio y diagnóstico y cosas básicas como refrigeración y almacenamiento en frío.

Mukherjee: Entonces, al acelerar el proceso de desarrollo de vacunas, tenemos tres cosas que nos favorecen: tenemos tecnologías más limpias y probablemente más seguras para crear vacunas; conocemos las proteínas virales que pueden generar una buena respuesta inmune; y sabemos cómo medir esa respuesta inmune con mucha mayor precisión en humanos que recibieron una dosis de prueba de la vacuna. Todo esto esperamos que acelere las pruebas de seguridad de la Fase 1, algunas de las cuales ya comenzaron, entre marzo y mayo, para que puedan llevarse a cabo en cuatro a seis meses. Después de eso, todavía estamos viendo un período de aproximadamente 12 meses para probar la vacuna en poblaciones humanas reales, por lo que parece que estamos avanzando hacia el marcador de 18 meses. Dan, ¿cuál es tu sentido del tiempo que llevará implementar la vacuna en la población mundial una vez que la tengamos?

Barouch: Hay dos líneas de tiempo que importan. Una es la infraestructura y el cronograma necesarios para fabricar cantidades masivas de dosis de la vacuna, y un cronograma separado y potencialmente diferente para implementar la vacuna.

Hamburgo: En el frente de fabricación, es probable que haya escuchado sobre la decisión de Bill Gates de comenzar a invertir en una variedad de diferentes tipos de capacidades de fabricación, para capturar las diferentes categorías de vacunas, sin saber cuál de los diferentes tipos de candidatos a vacunas realmente va para llegar a la meta.

Mukherjee: Correcto, de modo que una vez que se identifica al “ganador”, ese ganador puede avanzar sin tener que esperar la capacidad.

Barouch: La razón para desarrollar esta capacidad de antemano es que las diferentes vacunas se fabrican de manera muy diferente. Por ejemplo, el proceso de fabricación de una vacuna de ARN es completamente diferente al de una vacuna basada en vectores de adenovirus. Para el despliegue rápido de una vacuna después de que se muestre la eficacia clínica, la fabricación a gran escala de múltiples vacunas candidatas debe comenzar antes de que haya una demostración de la eficacia de la vacuna.

Hamburgo: Pero incluso si esta iniciativa avanza, creo que puede haber un malentendido en el público en general sobre los desafíos de la ampliación y la fabricación. Una vez que se aprueba una vacuna, no estará disponible al día siguiente para quien la quiera.

Mukherjee: Cuéntanos sobre eso. Eso es importante.

Hamburgo: La fabricación se debe realizar de manera consistente y de alta calidad. Hay materiales necesarios que pueden tener un suministro limitado, como los viales y los tapones que necesita para el embalaje. Y luego hay cadenas de distribución, y a veces las vacunas deben mantenerse congeladas a temperaturas muy bajas. Por lo tanto, debe tener todos esos sistemas importantes para la fabricación, el envasado, la entrega y la distribución en funcionamiento y las cadenas de suministro que fluyen para obtener realmente lo que ahora podría ser una vacuna aprobada en los cuerpos de las personas que la necesitan.

Mukherjee: Y esto vuelve a la distribución e inoculación de la vacuna, y a los estudios epidemiológicos que la siguen.

Hamburgo: Sí, creo que también necesitamos crear sistemas para asegurar una distribución justa y equitativa de la vacuna basada en la salud pública. Una preocupación que muchos tienen es que habrá un gran impulso nacionalista para que los países traten de obtener la mayor cantidad de vacuna posible para su uso dentro de sus propias fronteras, sin embargo, en última instancia, la seguridad de cualquier país o comunidad depende de abordar y proteger contra este virus en todo el mundo.


Ilustración fotográfica por Mike McQuade

Yancopoulos: Como hemos estado diciendo, con todos los desafíos relacionados con el desarrollo, las pruebas, la fabricación y la distribución de una vacuna segura y efectiva, no importa cuánto esfuerzo pongan tantos científicos y empresas en el problema, aún podría llevar años o incluso más. Por eso es tan importante tener esfuerzos adicionales en curso en paralelo para tratar de luchar contra esta pandemia. Si no tenemos una vacuna segura y efectiva durante uno o dos años, o incluso más, necesitamos desarrollar otros tratamientos como un puente hacia una vacuna, para permitir a la sociedad tener un camino hacia la reapertura y el funcionamiento, mientras esperamos vacuna.

Mukherjee: Entonces, trabajemos hacia atrás mientras trabajamos frenéticamente hacia la vacuna. ¿Qué podemos hacer ahora que ayude? ¿Cómo podemos avanzar desde donde estamos – aislar, poner en cuarentena, enmascarar, distanciar – hacia una terapia que nos acerque a la vacuna?

Yancopoulos: El mundo se ha interesado en el fármaco remdesivir, que inhibe el proceso de replicación de ARN y ha demostrado ser activo en muchos virus que utilizan estos mecanismos para replicarse.

Mukherjee: Un estudio inicial de China, publicado en The Lancet, mostró un efecto bastante decepcionante de remdesivir. Hubo un indicio de mejoría clínica en pacientes tratados versus controles, pero no fue estadísticamente significativo. Pero hubo varios problemas con ese juicio. Ese ensayo incluyó pacientes que tuvieron el inicio de síntomas de un día a 12 días, por lo que el espectro de gravedad de la enfermedad fue muy amplio. Y aunque el estudio tuvo un control con placebo, no tuvo muchos pacientes: 236 en total, 158 en el tratamiento y 78 en el placebo. A fines de mayo hubo un estudio de los Institutos Nacionales de Salud publicado en The New England Journal of Medicine que mostró que remdesivir podría tener un efecto, aunque de nuevo, modesto, en pacientes hospitalizados. El número de días que los pacientes pasaron en el hospital se redujo, y el estudio nuevamente insinuó que hubo una reducción en la mortalidad del 11.9 por ciento en el grupo de placebo al 7.1 por ciento en el grupo tratado, aunque esto no demostró ser estadísticamente significativo. But again, this was a study that involved a very broad range of patients — some with moderate lung damage and some on ventilators.

Hamburg: Until there’s a vaccine, I don’t think there’s going to be one magic bullet for treating this thing, and we’re certainly not going to find that magic-bullet drug treatment in a repurposed drug pulled off the shelf.

Yancopoulos: History has told us that. Repurposed drugs are usually not panaceas.

Hamburg: And meanwhile, every day we are learning more about this virus, its life cycle and the complexity of how it causes disease. We initially thought of Covid-19 as a lung disease, and then realized that many of the people who became seriously ill had their disease course worsened by a hyperactive immune response. Now we realize that many other vital organs can be seriously compromised, including the kidneys, the gut and the brain, and that something about this virus is triggering a very dangerous hypercoagulability syndrome, where the blood starts clotting in dangerous ways. And there’s an apparent association of this novel coronavirus with a very serious hyperimmune syndrome in children, the so-called Kawasaki-like syndrome.

I think we need to draw on our best scientific understanding and the work of virologists like Susan to identify where are the targets for intervention, for what will likely be a combination therapy that addresses different points in the life cycle of the virus and the human immune response.

Mukherjee: What about using antibodies to tide us through this period? As we’ve discussed, the entire purpose of vaccines is to induce the body to make its own “protective antibodies” that bind and kill the virus. George, you have pioneered ways of making these same type of “anti-viral antibodies” outside the body, manufacturing them and purifying them and then giving them back to individuals — so these people now have antibodies against the virus. It’s like they have already been vaccinated: They now have antibodies but without needing to go through the actual vaccine step.

Yancopoulos: Right. Earlier I mentioned Ebola. Over the past 10 to 20 years, we have developed a series of technologies that are designed to make antibodies against many disease targets, including viruses. These technologies were used by our scientists to develop a cocktail of three antibodies to bind and block the GP protein of Ebola — the GP protein is the Ebola equivalent of the spike protein — our so-called REGN-EB3 cocktail, and this treatment was very effective in patients already infected with Ebola, as shown by the World Health Organization in a clinical trial. And now we have used these same technologies to rapidly make an antibody cocktail — REGN-COV2 — that binds and blocks the spike protein of Covid-19.

Mukherjee: Explain what that means.

Yancopoulos: You can almost think of it as a temporary vaccine. Instead of waiting for a vaccine that will make the body make its own antibodies against the virus, we can make exactly those kinds of antibodies and inject them into people.

Mukherjee: And how long would that take?

Yancopoulos: For Ebola, we went from starting the project to being in clinical trials in just nine months. With Covid-19, we’ve cut that in almost half: We have already made thousands and thousands of these antibodies and started to grow them up and tested them for blocking the virus. And we plan to start human trials in June. We will conduct three types of trials. First, prophylaxis, in which we give REGN-COV2 to patients not yet infected but at high-risk and hopefully show we can prevent infection — much like a vaccine would hope to do but not inducing the “permanent immunity” that a vaccine can confer. Then, we will give REGN-COV2 to patients recently infected, who are asymptomatic and/or who don’t have severe disease, and see if we can rapidly “cure” them and eliminate the virus and prevent them from progressing to the severe-and-critical stage that would require hospitalization and ventilation. Then, finally, we would give the REGN-COV2 to severe-and-critical-stage patients, who are in the hospital, many on ventilators, with poor prognosis, and hopefully show we can rescue them, get them off ventilators and save their lives.

Mukherjee: And how long would the antibodies last in terms of protection?

Yancopoulos: We hope each injection should last at least a month, if not several months. Beyond this antibody cocktail, there are quite a few drugs that are being repurposed to see if they have potential in Covid-19. One particularly promising story that came out of China was that blocking the inflammation that seems to be causing the lung problems in Covid-19 — in particular by blocking an inflammatory factor called interleukin-6, or IL-6, that is an important driver of the inflammation in rheumatoid arthritis — might help patients with lung problems due to Covid-19. This promise was based on a small, uncontrolled but positive experience in China. We are now doing large Phase 3 trials to definitively test whether our IL-6 blocking drug — which as I said is already approved for treating the inflammation in rheumatoid arthritis — may help with the lung inflammation in Covid-19 patients who are critically ill. But if you look at either repurposed drugs like remdesivir or even the IL-6 blocking approach, those are not the sort of drugs that I think would make Dan happy, because they are just incremental.

Hamburg: Or me.

Yancopoulos: Or anybody. But they could provide a benefit. Every life that’s saved or every disease course that’s shortened is important.

Mukherjee: But the incremental effects that you are describing may be because the trials are still being run on patients with moderate to severe disease and in particular on hospitalized patients. In virtually every infectious disease, the use of antibacterials or antivirals or even antibodies against a virus early in the course of disease is better. In terms of remdesivir, it’s possible that the drug is much more likely to be efficacious when used early than late, and in fact, the published trial from the N.I.H. has a hint of that. As we just said, thus far, the trials have generally involved a broad spectrum of patients — hospitalized patients and some of the sickest — and the benefits have been modest. But experts such as Francisco Marty, an infectious-disease doctor at Brigham and Women’s Hospital, have argued that this was precisely the wrong population to use the drug. By the time you have lung inflammation and tissue injury, killing the virus is not enough. It’s too late; the body has turned on itself, and an antiviral drug cannot tackle the inflammation. And so a second fleet of trials is being designed to evaluate whether the drug might be more successful if given as early as possible — for instance, as soon as you have detected the virus and the oxygen level has begun to drop, particularly in high-risk patients. It would invert the paradigm: Rather than quarantine and sit at home, you would get the drug sooner rather than later. Infectious-disease doctors, such as Marty, have early evidence that this strategy works: Patients given early remdesivir recover and do not progress to the fulminant lung disease. A group of us, including Marty, are in conversations with the Gates Foundation and others to launch trials of such a strategy.

And then there’s the question of combining drugs: Perhaps an antiviral drug would work even better if used in combination with antibodies. But all of this is logistically complex. All these drugs have to be given intravenously, so you have to go to an infusion center to get them. But I cannot emphasize enough the urgency of doing these early-treatment trials. It would be really a shame to give up a valuable drug in our very limited armamentarium because we couldn’t study the right patients. And the drug itself is in short supply, so every time it’s used on a patient that it would not benefit, we are losing ground. We need political support, financial support and support from Gilead, the manufacturer, to get this urgent early treatment trial done as soon as possible.

Susan, what is your sense of combining two targets? Maybe a replication inhibitor along with an antibody. And I know you’ve been involved with other laboratories, testing new drugs. What is your sense of the development of these drugs?

Weiss: That might turn out to be useful, but right now drugs are still being evaluated. Quite a few people are testing all kinds of F.D.A.-approved drugs and unapproved drugs against the virus. There are a lot of potential drug targets in the viral-replication cycle — that is, the enzymes that are needed to replicate the virus as well as the cellular factors needed for the virus to enter the cell. And I guess I feel like a lot of compounds may inhibit replication of the virus, especially in combination and aimed at multiple targets. But I don’t know how many of them will actually become drugs. In addition, replication inhibitors may not be enough to stop the virus after the early stages of infection, when the individual may be asymptomatic. We may need a combination of an antiviral drug to be effective early in the disease and an anti-inflammatory drug for the later “cytokine storm” phase of the disease.

Mukherjee: Yes, just because a compound inhibits the virus in a petri dish, doesn’t mean that it can immediately become an antiviral drug for human use. The compound might be toxic to humans. It might be degraded into an inactive substance by the body. Its dose might be so high that it’s impossible to administer. But I do think while we’re waiting for the antibodies and the vaccines, it seems reasonable to proceed with testing thousands of drugs against the virus — called “drug screening” — so that if something does come up, we might find a drug to combine with remdesivir or with antibodies, making an anti-viral cocktail.

From what I’ve been able to see, there is unusual urgency and cooperation among scientists in this effort.

Hamburg: It’s remarkable, in terms of the collaboration across disciplines and research institutions and sectors and borders. There’s been more openness and sharing than I’ve seen in past crises like Ebola or Zika or H1N1. Regulatory authorities around the world are coming together in ways that are very, very important to reduce barriers and to make sure that they’re bringing the best possible science to bear on decision making, trying to identify what are the critical questions that have to be asked and answered, what kind of study designs and preclinical work is going to be necessary, so that you don’t have companies facing different regulatory authorities with different standards and requests and approaches, so that the hard questions can be more effectively addressed through bringing together the best minds, wherever they are.

Weiss: I’ve never seen this before, either. Our C.D.C. permit to receive the virus, which is classified as a biosafety Level 3 agent, was approved in less than two days. We received at least two material-transfer agreements, which have to be signed by a number of institutional officials and sometimes lawyers, in a matter of hours. Both of those processes have taken much longer, sometimes weeks, in the past. This is just one sign of administrators and scientists collaborating with each other and acting extra efficiently to facilitate the science.

Barouch: I’ll just echo that. From a research perspective, I have never seen such collaborative spirit, such open sharing of materials, data, protocols, thoughts and ideas among academic groups, industry groups, government groups and the clinicians on the front lines.

Yancopoulos: I’ve seen unprecedented collaboration from all forces. I can get on the phone and call my counterpart, Mikael Dolsten, at Pfizer, and his first question is, “Well, what can we do to help?” Whether it’s scientists in academia, whether it’s people at biotech and pharma companies, whether it’s the doctors and health care workers who are at the epicenter at hospitals like Mount Sinai or Columbia in New York City, whether it’s the F.D.A. — we are all coming together, and things are happening at unprecedented rates because we realize that we have a common enemy.


Maria Toutoudaki/Getty Images (bottle); Jan Olofsson/EyeEm, via Getty Images (needle); Ilbusca/Getty Images (human figure); Guido Mieth/Getty Images (model); Hannah A. Bullock and Azaibi Tamin/C.D.C. (Covid-19).

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